class="p1">Именно благодаря эффекту первого прохождения мы можем видеть отличия в частоте системных и побочных эффектов разных глюкокортикоидов, использующихся в терапии. Например, топический стероид будесонид имеет более высокий метаболизм первого прохождения с минимальным попаданием в системный кровоток, чем преднизолон, а значит, и меньше побочных и системных эффектов, что учитывается врачом при назначении этой терапии.
Внепеченочный метаболизм лекарств происходит в желудочно-кишечном тракте, почках, легких, плазме и коже.
Почечная экскреция завершает процесс выведения. Полярные препараты или их метаболиты фильтруются в почках и обычно не подвергаются реабсорбции, а затем выводятся с мочой. Уровень рН мочи оказывает значительное влияние на экскрецию, так как ионизация препарата меняется в зависимости от свойств среды (щелочной или кислой). Повышенная экскреция происходит со слабокислотными препаратами в щелочной моче и слабоосновными лекарствами в кислой.
Экскреция с желчью – еще одна важная форма выведения лекарственного средства. Печень может активно секретировать ионизированные препараты с молекулярной массой более 300 г/моль в желчь, откуда они попадают в пищеварительный тракт и либо выводятся с калом, либо реабсорбируются в рамках энтерогепатического цикла.
Другие пути выделения включают легкие, грудное молоко, пот, слюну и слезы.
Заболевания печени, такие как цирроз, влияют на выведение лекарств через этот орган. Нарушение метаболических путей фазы I и II может привести к увеличению периода полувыведения препаратов длительного действия, что способствует токсичности. Снижение уровня белка плазмы при заболевании печени может привести к увеличению несвязанной фракции лекарственного средства в плазме. По мере того как болезнь печени усугубляется, доза препарата должна уменьшаться для получения того же эффекта. Изменения перфузии печени также могут влиять на метаболизм лекарственных средств. Состояния сниженного притока крови к печени, такие как шок, гиповолемия или гипотензия, могут привести к снижению скорости метаболизма.
Полезности. Хранение витаминов и микроэлементов
Витамин А хранится в звездчатых клетках печени (перицитах) в виде ретинилпальмитата (50–80 % от общего количества витамина А, хранящегося в организме), что подразумевает наличие большого внепеченочного резервуара. Как верно указала Н. Э. Нэйжи c соавторами (1997), эти цифры, вероятно, получены в результате исследований на животных, в ходе которых тем вводили избыточное количество витамина А. Тем не менее перициты есть везде, и даже у крыс, находящихся на обычном рационе, небольшие отложения витамина А обнаруживаются в коже, легких и кишечнике.
Витамин D представляет собой большое количество различных молекул. При воздействии солнца (а именно УФ-лучей) в коже нашего организма из 7-дегидрохолестерина образуется тот самый холекальциферол (витамин D3), который так часто принимается в виде пищевой добавки. Далее печень превращает холекальциферол в наиболее значимую для человека и биологически активную форму – 25(OH)D3.
Хотя витамин D может накапливаться (и накапливается) в больших количествах в жировой ткани, от этого нет очевидной пользы. Впрочем, и серьезного вреда это тоже не наносит.
Все эти дочерние и родительские молекулы в основном представляют собой стеролы и, следовательно, хорошо растворяются в жирах. В связи с этим они распределяются во всем жире повсюду, т. е. не только в печени. Доказано, что только около 2 % витамина D попадает во внутренние органы, а подавляющее большинство распределяется между жировой тканью, костным мозгом, кожей и скелетными мышцами.
«Обмен витамина D»
Физиологическая потребность в витамине D взрослого человека составляет всего 400–800 МЕ в сутки (у детей и беременных норма выше). Вероятно, для развития реальной токсичности витамина D необходимо употребление гораздо более высоких суточных доз (более 10 000 МЕ). Интересные данные представили Р. Йорд с коллегами (2016). В ходе исследования (которое для разных участников длилось от трех до пяти лет) более 500 человек с преддиабетом и уровнями 25(ОН)D в пределах нормы получали еженедельную дозу 20 000 МЕ витамина D или плацебо. В итоге в группе приема не было обнаружено ни снижения риска развития диабета у этих пациентов (что также подтверждается систематическим обзорами и метанализами), ни каких-либо более частых нежелательных явлений. Кроме того, ученые не обнаружили и серьезных побочных эффектов. В последующем 76 человек из этого исследования наблюдались у И. Мартинаитите и ее коллег (2017), которые выяснили, что высокие уровни 25(ОН)D в сыворотке сохранялись в течение года после прекращения приема витамина. Даже нормальный запас витамина D огромен: имеются данные о минимальном общем содержании витамина D в организме примерно в 127 000 МЕ (чего хватит на 150–300 дней лишения). Таким образом, сегодня мы имеем больше вопросов о витамине D, чем ответов. Например, зачем иметь такой огромный запас вещества, когда наша кожа может легко синтезировать его со скоростью 1000 МЕ каждые шесть минут?
Витамин Е, как и витамин D, представляет собой группу молекул, но это не родительские и дочерние метаболиты, а клон восьми почти идентичных стереоизомеров (токоферолов), из которых α-токоферол обычно упоминается чаще всего – у него самая высокая концентрация (люди, по-видимому, преимущественно поглощают и сохраняют его, исключая другие молекулярные варианты). Печень – не единственный орган, в котором он накапливается – α-токоферол также хранится в сердце, почках, надпочечниках, жировой ткани и кишечнике. Печень содержит всего около ⅓ от общего содержания витамина Е в организме, однако именно она обычно описывается как первичный запас этого витамина. Возможно, потому, что она обладает огромной способностью приспосабливаться к неожиданному избытку чего-либо – когда поступление макро– и микронутриентов с пищей увеличивается, печеночные резервуары также становятся больше, в то время как другие ткани и органы не могут вместить больше обычного.
Витамин Е в печени в основном хранится в митохондриях гепатоцитов.
Витамин К – еще один термин, относящийся к группе различных молекул, в основном к филлохинону (витамин К1) и менахинонам (витамин К2). В отличие от других жирорастворимых витаминов, которые человеческое тело, по-видимому, жадно копит, витамин К имеет довольно небольшой запас, который расходуется примерно за сутки, и мы очень зависим от регулярного его потребления.
При оценке содержания витамина К в донорской посмертной печени выявлено широкое разнообразие: диапазон составляет от 1,1 до 21,4 нг/г ткани, т. е. оно варьируется в 21 раз, в зависимости от того, когда человек в последний раз ел зелень.
Витамин В12 (цианокобаламин) хранится в печени, в отличие от подавляющего большинства водорастворимых витаминов. Печень человека обычно содержит около 0,5–0,6 мкг/г B12, или 750–900 мкг всего, что составляет около 50 % от общего количества B12 в организме. Учитывая физиологическую суточную потребность человека в 2,4 мкг/день, этот запас обеспечивает нас примерно на 315–370 дней.
Железо в основном запасается в печени. Циркулирующие в крови белки (траснферрин и ферритин) захватываются гепатоцитами
