вене в печень и снижения экспорта свободных жирных кислот из печени. Подробнее эта тема разобрана в разделе «Ожирение печени».
• Врожденные дефекты метаболизма, которые возникают в результате отсутствия или аномалии фермента или его кофактора, что приводит либо к накоплению, либо к дефициту определенного метаболита.
– Несколько врожденных нарушений метаболизма глюкозы и глюкогена обычно связаны с гепатомегалией, включая дефицит глюкозо-6-фосфатазы (GSD I), дефицит разветвителя гликогена (GSD III), дефицит фосфорилазы печени (GSD IV) и дефицит киназы фосфорилазы печени (GSD IXa1). Эти расстройства обычно диагностируются у новорожденных, младенцев и детей младшего возраста.
– Дефицит лизосомальной кислой липазы – редкое заболевание, которое может быть связано с ожирением печени и безболезненной гепатомегалией. Болезнь дефицита лизосомальной кислой липазы (также называемая болезнью накопления эфира холестерина) представляет собой более мягкий фенотип ее молниеносной недостаточности (болезнь Вольмана) и проявляется гепатомегалией и ожирением печени в детстве или во взрослом возрасте, в зависимости от активности лизосомальной кислой липазы. Это заболевание характеризуется накоплением в печени эфиров холестерина и триглицеридов, повышением активности аминотрансфераз в сыворотке крови и дислипидемией. Диагностика основывается на определении уровня кислой липазы в сыворотке крови, а при снижении этого уровня – на генетическом тестировании.
– Болезнь Гоше (БГ) – врожденная ошибка метаболизма, которая влияет на рециркуляцию клеточных гликолипидов. Происходит это в результате дефицита лизосомального фермента глюкоцереброзидазы (также известной как глюкозилцерамидаза или кислая бета-глюкозидаза [GBA]). Это лизосомная болезнь накопления, которая влияет на рециркуляцию клеточных гликолипидов, что приводит к их накоплению в лизосомах макрофагов (печени, селезенки). БГ поражает внутренние органы, костный мозг и кости почти у всех больных. Тяжесть заболевания может варьироваться от перинатальной летальной до бессимптомной. Признаки могут возникать в любом возрасте. Иногда БГ может вызывать раннее чувство насыщения после еды, вздутие и боль в животе. Часто встречаются тромбоцитопения, анемия и гиперферритинемия. Характерное поражение костной ткани наблюдается у половины пациентов с БГ в виде деформации колбы Эрленмейера дистального отдела бедренной кости, вызванной аномальным моделированием метафиза.
Наиболее часто при БГ встречается спленомегалия – селезенка может быть увеличена в 5–75 раз по сравнению с нормальным размером (в среднем в 15,2 раза), в то время как увеличение печени бывает лишь двух– или трехкратным.
Первоначальная оценка в диагностике включает подтверждение дефицита глюкоцереброзидазы, генотипирование и полный семейный анамнез.
Клиническое течение и продолжительность жизни при БГ типа 1 (БГ1) варьируются. Средняя ожидаемая продолжительность жизни при рождении для пациента с БГ1 составляет приблизительно 68 лет, но может увеличиваться за счет эффективного лечения. Решения о терапии должны быть адаптированы к конкрентному пациенту из-за значительной вариабельности проявлений, тяжести и прогрессирования БГ.
• Наследственный гемохроматоз (НГ) представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, при котором мутации в гене гемохроматоза HFE вызывают повышенное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте. В норме существует специальный механизм, который блокирует усвоение железа из ЖКТ, когда запасы железа в организме полны. При гемохроматозе этот механизм поломан, и человек, как губка, впитывает железо, накапливая его в различных органах всю жизнь. Аутосомно-рецессивный тип наследования предполагает формирование болезни при наследовании патологической аллели от каждого из родителей пациента, поэтому более чем в 90 % случаев НГ – это гомозиготные мутации по варианту C282Y гена HFE.
Прогрессирующее отложение железа в печени приводит к ее увеличению, повреждению клеток печени, формированию фиброза и цирроза, а также к повышенному риску рака. Не все генетические аномалии влекут серьезные последствия – значительная перегрузка железом развивается не более чем у каждого пятого человека из десяти гомозигот C282Y. Результаты генетического тестирования HFE должны интерпретироваться очень осторожно. Например, только гомозигота H63D чаще всего не приводит к перегрузке железом без дополнительных факторов риска повреждения печени, таких как вирусный гепатит, ожирение печени и/или употребление алкоголя. В то же время сложная гетерозигота (или компаунд-гетерозиготность C282Y/H63D) может быть связана с развитием болезни.
Другие генетические факторы и/или факторы окружающей среды, а также другие медицинские состояния, потребление железа с пищей и кровопотеря (менструация или патологические кровотечения) играют роль в проявлении клинически значимого бремени железа в организме. Оценка и диагностика НГ требуют сопоставления генетической информации с данными о наличии/отсутствии отложения железа в тканях.
Диагностика начинается с определения коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТЖ) – при повышении КНТЖ на 50 и более процентов необходимо оценить уровень ферритина в сыворотке крови вне активного процесса воспаления.
Помимо патологического действия перегруза железом, приводящего к болезни печени, поражению сердца, развитию сахарного диабета и других эндокринологических нарушений, пациентам с НГ диагностируют цирроз в 20–200 раз чаще, чем людям без НГ – ГЦР.
Гетерозиготность по варианту HFE C282Y настолько распространена в некоторых популяциях, что состояние носительства, вероятно, было нейтральным или полезным в какой-то момент эволюции человека. Точечная мутация возникла около 4000 г. до н. э. среди кельтских популяций в Центральной Европе и распространилась на запад и север. По одной из теорий, к этому могла привести необходимость повышенного усвоения железа, особенно у женщин детородного возраста, которые питались большим количеством зерновых. Были предложены и другие возможные положительные эффекты гетерозиготности, связанные с иммунной функцией, толерантностью к физической нагрузке и снижением частоты некоторых нейродегенеративных расстройств, хоть они и остаются гипотетическими.
Без лечения HГ может привести к ранней смерти. Распространенными причинами смертности в эру до кровопускания (флеботомии) были сердечная недостаточность, цирроз печени, сахарный диабет и ГЦР. В эпоху активного лечения прогноз зависит от степени поражения органов на момент начала лечения и степени удаления железа. Средняя продолжительность жизни у пациентов с сывороточным ферритином < 2000 нг/мл на момент постановки диагноза и эффективным лечением впоследствии такая же, как у остального населения. Своевременное начало и поддерживающий режим флеботомий позволяют повысить выживаемость, а также улучшить состояние печени, работу сердца и эндокринную функцию, однако такие проявления, как цирроз печени и поражения суставов, часто сохраняются, несмотря на удаление железа.
Пациенты с перегрузкой железом, в том числе с НГ, подвержены риску заражения бактериями, вирулентность которых повышается из-за этого состояния; такие бактерии называют сидерофильными. Например, Vibrio vulnificus – это грамотрицательный организм, обычно связанный с рыбой, ракообразными и моллюсками. Инфекция может быть особенно тяжелой у людей с HГ. Сообщалось о системной инфекции (сепсисе) после употребления в пищу сырых морепродуктов и раневой инфекции после контакта кожных ран с морской водой. Пациентам с НГ рекомендуется избегать употребления в пищу сырых морепродуктов.
Hаследственный гемохроматоз можно заподозрить у лиц с любым из следующих проявлений: необъяснимая повышенная утомляемость, клинические признаки или симптомы, которые могут указывать на перегрузку железом (хроническое заболевание печени или цирроз; увеличение сердца, сердечная недостаточность или нарушения сердечного ритма; сахарный диабет 2-го
