Ознакомительная версия. Доступно 21 страниц из 103
Приобретение лизогенных фагов и последовательностей чужеродной ДНК холерным вибрионом исключительно важно для его патогенности и эпидемического потенциала. Находящийся во внешней среде холерный вибрион не обладает токсическими генами и не вызывает заболевания, и это позволяет предположить, что сама по себе способность секретировать токсин не дает бактерии никаких эволюционных преимуществ в ее обычной, морской среде обитания (Faruque, Albert, Mekalanos, 1998). Однако лизогены холерного вибриона, обладающие генами, кодирующими токсин, имеют конкурентные преимущества, позволяющие им колонизировать новую нишу – кишечник человека. Гены холерного токсина опосредованно вызывают сильный понос, то есть способствуют более успешной передаче возбудителей холеры от одного хозяина другому. Более того, поскольку нитчатые фаги не вызывают лизиса клеток-хозяев, постольку эти клетки не погибают во время репликации фага и продукции частиц фага. Для бактерии здесь вообще отсутствует «неприятная изнанка». Фаги получают преимущества при сохранении жизнеспособности клеток-хозяев и при усилении вирулентности и заразительности. Генетическая информация фага, распространяющаяся во время эпидемий холеры, имеет больше возможности для размножения, освоения новых хозяев и достижения своих эгоистичных целей.
Выберите свой яд
Подобно безвредным морским бактериям – холерным вибрионам, обитающим в морских экологических нишах, кишечная палочка неприметно обитает в желудочно-кишечном тракте многих млекопитающих, не принося никакого вреда хозяину. Патогенные штаммы кишечной палочки также возникают в результате конверсии фага, а затем вызывают многочисленные заболевания: чаще всего это диарея вследствие поражения кишечника, но кишечная палочка может поражать также мочеполовой и дыхательный тракт. Здесь мы обсудим энтерогеморрагическую кишечную палочку, которую чаще всего обнаруживают в говяжьем фарше. Энтерогеморрагическая кишечная палочка вызывает у человека тяжелое заболевание: кровавый понос, геморрагический колит и гемолитический уремический синдром. Виновником всех этих несчастий является штамм кишечной палочки 0157-Н7, впервые выделенный в 1982 году. Этот штамм вызывал зоонозы и передавался через зараженную пищу (Riley et al., 1983). Кишечная палочка 0157-Н7 чаще всего обитает в кишках других видов: крупного рогатого скота и других копытных животных. Патогенной она становится, только попадая в кишечник человека из зараженной пищи или воды. Патогенные штаммы кишечной палочки, каковых существует великое множество, снабжены разнообразными кластерами вирулентных генов, но необычно тяжелое заболевание, вызываемое кишечной палочкой 0157-Н7, обусловлено продукцией токсинов Шига. Кишечная палочка 0157-Н7 получает гены токсина, Stx1 и Stx2, в результате конверсии фага после инфицирования хвостатым двухцепочечным ДНК-содержащим фагом (O’Brien et al., 1984). Болезнь развивается в результате выделения токсина в просвет кишечника. Токсин беспрепятственно поступает в клетки слизистой оболочки кишечника, где нарушает механизмы синтеза белка, что приводит к гибели клеток и некрозу тканей. Часть токсина проникает в системный кровоток и поражает восприимчивые клетки и органы, в частности почки, что и приводит к гемолитическому уремическому синдрому и возможной почечной недостаточности. Для инфекционного агента, каковым является кишечная палочка 0157-Н7, обладание генами токсина – весьма выгодный признак. Так же как и при холере, понос способствует передаче бактерий новым хозяевам. Конечно, эти преимущества для бактерии являются одновременно преимуществами для лизогенного фага.
У лизогена кишечной палочки существует один большой недостаток. Токсины Шига могут продуцироваться бактерией 0157-Н7 только во время литической репликации фага. Продукция токсина, следовательно, связана с индукцией профага и лизисом клетки (Wagner et al., 2001; Wagner, Waldor, 2002). Таким образом, диарея, необходимая для распространения болезни, возникает за счет патогенных лизогенов кишечной палочки. Для каждой отдельной кишечной палочки это несчастье, но индуцируются не все ее лизогены, и распространение жизнеспособных генетически идентичных лизогенизированных палочек 057-Н7 гарантируется сильным поносом, вызываемым токсином. Так же как при холере, вероятность успешной передачи патогена другим хозяевам повышается параллельно с усилением диареи. Есть и другие феномены, играющие роль в заболеваниях, вызываемых патогенными штаммами кишечной палочки. Полагают, что индукция фага и высвобождение инфекционных частиц играют роль в усугублении болезни благодаря началу литического инфицирования других бактерий кишечника. Эти клетки, в свою очередь, тоже начинают высвобождать токсин Шига (Mills et al., 2013; Gamage, Strasser, Chalk, 2003). Таким образом, обладание лизогенным фагом является бомбой замедленного действия для бактерий, в которых происходит индукция, но в целом это обладание полезно для бактериальной популяции, так как повышает успешность ее размножения и передачу в человеческой популяции.
Наличие профагов в геномах бактерий может быть обоюдоострым мечом. Исследования показывают, что спонтанная реактивация профага в популяции лизогенных бактериальных клеток может происходить с невысокой, но довольно значительной частотой. В каждый данный момент индукция происходит в 1 на 1000 до 1 на 10 000 бактериальных клеток в культуре. Это фатальное событие в жизни ничтожного меньшинства популяции, но сам факт, что многие линии бактерий стабильно ассоциированы с индуцибельными профагами, позволяет предположить, что в этом заключается определенное преимущество для клеток-хозяев. Энтерогеморрагическая кишечная палочка обладает всеми этими свойствами. Индуцибельный профаг ведет себя, по сути, как ген хозяина, чей фенотип обусловливает самоубийство некоторых индивидов. Однако гены фага определяют и другой феномен – секрецию токсина. Этот фенотип некоторых индивидов полезен для всей популяции, имеющей в геноме индуцибельный профаг.
Тяжесть заболевания, вызываемого энтерогеморрагической кишечной палочкой, коррелирует с частотой индукции. Чем больше токсина выделяется, тем сильнее повреждение слизистой оболочки кишечника. Несмотря на то что индукция профагов происходит спонтанно и с низкой частотой, она усиливается в условиях стресса для бактериальных клеток. Такой ответ благотворен для генов фага, которые рискуют погибнуть в мертвой бактерии. Действительно, такое часто происходит во время заболевания. Среди условий, индуцирующих профаги, немалую роль играет активная форма кислорода, высвобождаемая иммунокомпетентными клетками в ответ на инфекцию (Wagner, Acheson, Waldor, 2001). Лечение фторхинолоновыми антибиотиками подавляет репликацию бактериальной ДНК и вызывает повреждение ДНК хромосомы, что продуцирует у фагов SOS-ответ, индукцию и выделение токсина (Zhang et al., 2000; Ubeda et al., 2005; De Paepe et al., 2014; Maiques et al., 2006). Существует много данных о том, что антибиотики стимулируют продукцию токсина клетками энтерогеморрагической кишечной палочки, и, следовательно, неудивительно, что лечение антибиотиками может ухудшить течение заболевания (Wong et al., 2000; Zhang et al., 2000). По этой причине при геморрагическом колите воздерживаются от введения антибиотиков и ограничиваются поддерживающей терапией.
Ознакомительная версия. Доступно 21 страниц из 103
